毒理学关注阈值(TTC)在化学物质风险评估中的应用.pdf
TTC原则在食品毒理学安全性评价中的应用
“TTC 在药物中的应用欧洲共同体药物评审委员会(EMEA) 人用医疗产品委员会(CHMP)发布了’遗传毒性杂质限 值 使 用 指 南’，于2007年1月1日生效，该指南推荐应 用 TTC 值来定义药物中遗传毒性杂质的可接受限值。
由于没有充足证据证明遗传毒性化合物作用机理是’阈值相关性机理’，CHMP 指 南 提 出 用 TTC 原则确定杂质的可 接受水平。CHMP 指南接受 2004 年 KROES 等为具有遗传毒性警告结构的化学物质建立的 TTC 值(0. 15μg / d)。低 于此值的的情况下，终生的致癌风险低于1/1000000。考虑到药物带来 的益处，CHMP 专家一致认为可以调整终 生致癌风险度至1/100000，1. 5μg / d 的 TTC 值可做为药物中遗传毒性杂质的可接受每日摄入量。根据药 物 临 床 使 用 上 的 差 异，TTC 值 还 可 调整。如果药物治疗是短期的针对具有生命危险状况的疾病，或病人的预期寿命有限，如 5 年等，或当杂质是已知化合物且人类暴露量更多来自于其它来源如食品等，则 高 于 1. 5μg / d也是可接受的。TTC 原则不适用于黄 曲 霉 素、氧 化 偶 氮 和 N- 亚硝基化合物等评价，因为这些化合物具有强效遗传致癌毒性。自 2007 年 CHMP 指南实施以来的经验表明，TTC 方法在新药的遗传毒性杂质安全评价上是非常有效和实用的工具。美国 FDA 药物评价和研究中心也认为 TTC 限值管理药物中遗传毒性和致癌性杂质是可行的。”
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